23 ISSN: 2224-6274, RNPS: 0514, Vol. 20, No. 2, julio - diciembre, 2024 . INVESTIGACIÓN Recibido: 12/2023 | Aceptado: 04/2024 | Publicado: 12/2024 Resumen El presente trabajo aborda el desarrollo de un modelo de Deep Learning para la predicción de propiedades ADME/Tox en pép - tidos cíclicos modifcados desde la perspectiva de la ingeniería de software. El objetivo fue establecer una metodología sólida y replicable que guíe el diseño y la implementación del modelo, asegurando la calidad y la trazabilidad del proceso. Para ello, se defnieron los requisitos funcionales y no funcionales mediante un análisis detallado del dominio y se diseñó una arquitectura modular basada en principios de escalabilidad y mantenibili- dad. Se utilizaron herramientas de modelado como diagramas de casos de uso, diagramas de componentes y diagramas de se- cuencia, para documentar las interacciones del sistema. La me -todología empleada incluyó un enfoque iterativo e incremental, soportado por prácticas ágiles que permitieron validar conti- nuamente los avances. Los resultados alcanzados incluyen un prototipo funcional, cuyo diseño garantiza la extensibilidad para incorporar nuevos métodos de codifcación molecular y métricas de evaluación. Este enfoque demostró ser efciente para estruc - turar procesos complejos y mejorar la predictibilidad del sistema. 1* Universidad de Ciencias informáticas/ UCI, Facultad de Ciencias y Tecnologías Computacionales.2 Universidad de Ciencias informáticas/ UCI, Facultad de Ciencias y Tecnologías Computacionales. Modelos de Deep Learning en la predicción de propiedades ADME/Tox Deep Learning models in ADME/Tox property prediction Carlos Alfredo Hernández Alvarez 1* , Anabel Abreu Llanes 2 . pp. 23 - 35
24 ISSN: 2224-6274, RNPS: 0514, Vol. 20, No. 2, julio - diciembre, 2024 . Modelos de Deep Learning en la predicción de propiedades ADME/Tox Carlos Alfredo Hernández Alvarez, Anabel Abreu Llanes La integración de principios de ingeniería de software en pro- yectos de bioinformática no solo optimiza el desarrollo técnico, sino que también favorece la reproducibilidad y aplicabilidad en escenarios de investigación y desarrollo farmacológico. Palabras clave: ingeniería de software; Deep Learning ; ADME/Tox; diseño de fármacos; metodología ágil. Abstract This paper deals with the development of a Deep Learning model for the prediction of ADME/Tox properties in modifed cyclic peptides from a software engineering perspective. The aim was to establish a robust and reproducible methodology to guide the design and implementation of the model, ensuring the quality and traceability of the process. To this end, functional and non- functional requirements were defned through a detailed domain analysis, and a modular architecture was designed based on scalability and maintainability principles. Modelling tools such as use case diagrams, component diagrams and sequence diagrams were used to document system interactions. The methodology adopted included an iterative and incremental approach, supported by agile practices that allowed continuous validation of progress. The results achieved include a working prototype whose design ensures extensibility to incorporate new molecular encoding methods and evaluation metrics. This approach proved efective in structuring complex processes and improving system predictability. In conclusion, the integration of software engineering principles in bioinformatics projects not only optimizes technical development, but also improves reproducibility and applicability in pharmacological research and development scenarios. Keywords: Software engineering; Deep Learning; ADME/Tox; drug design; agile methodology. Introducción El diseño de modelos de Deep Learning para predecir pro- piedades ADME/Tox en el contexto farmacológico plantea múl -tiples desafíos, tanto desde el punto de vista computacional como del diseño metodológico. Estos modelos deben garantizar la precisión predictiva, la reproducibilidad y la escalabilidad, pp. 23 - 35
25 ISSN: 2224-6274, RNPS: 0514, Vol. 20, No. 2, julio - diciembre, 2024 . aspectos que pueden abordarse efcazmente mediante una só - lida aplicación de principios de ingeniería de software (Patel, Thakor y Patel 2024). La integración de prácticas de desarrollo estructurado permite enfrentar la complejidad del problema, optimizar recursos y asegurar la calidad de los resultados (Shao et al. 2024). En este trabajo, se propone un enfoque metodológico para el desarrollo de un modelo de Deep Learning aplicado a la pre- dicción de propiedades ADME/Tox en péptidos cíclicos mo - difcados, fundamentado en técnicas de ingeniería de software. Diversos estudios han destacado la relevancia de las metodo - logías ágiles en proyectos científcos por su capacidad para adaptarse a los cambios en los requisitos y facilitar el desarrollo incremental de sistemas complejos (Maltarollo et al. 2015; Cavasotto y Scardino 2022). En el ámbito del modelado com -putacional, el empleo de arquitecturas modulares y el diseño basado en patrones se ha mostrado efectivo para mejorar la extensibilidad y mantenibilidad de los sistemas predictivos (Orosz, Héberger y Rácz 2022; Wenzel, Matter y Schmidt 2019).A pesar de los avances en predicción computacional, los mo - delos tradicionales de QSAR —Modelos de Relación Cuantitativa entre Estructura y Actividad— presentan limitaciones al abor - dar la complejidad de los péptidos modifcados, lo que subraya la necesidad de adoptar enfoques más robustos, como el Deep Learning (Huang, Baber y Bahmanyar 2021; De Sá et al. 2022). Este estudio justifca su enfoque en la ingeniería de software al considerar que una metodología estructurada no solo incremen-ta la efectividad técnica, sino que también permite validar ite-rativamente los componentes del modelo, reduciendo errores y maximizando la confabilidad. El objetivo principal de esta investigación fue desarrollar un modelo predictivo utilizando principios de ingeniería de software, documentando detalladamente los requisitos, diseño y valida- ción del sistema. Este enfoque no solo proporciona una solución técnica al problema planteado, sino que también establece una base metodológica replicable para futuros proyectos en el cam- po de la bioinformática y el diseño de fármacos (Alqahtani 2017; Zhang et al. 2018). Modelos de Deep Learning en la predicción de propiedades ADME/Tox Carlos Alfredo Hernández Alvarez, Anabel Abreu Llanes pp. 23 - 35
26 ISSN: 2224-6274, RNPS: 0514, Vol. 20, No. 2, julio - diciembre, 2024 . Materiales y métodos Para este proyecto se ha seleccionado la metodología Scrum . Esta tiene un marco ágil debido a su capacidad de pro - porcionar una estructura organizada, al mismo tiempo, permi - tir fexibilidad y adaptabilidad, características esenciales para el desarrollo de un modelo de Deep Learning. Ofrece un enfo-que iterativo e incremental a través de sprints , lo que facilita la gestión del proyecto en fases manejables y permite realizar ajus -tes y mejoras continuas basadas en los resultados y feedback obtenidos. En este proyecto la metodología Scrum se basa en varios aspectos clave (figura 1): Composición del equipo: con tres integrantes, la comunica- ción cercana y la toma de decisiones rápida y efciente son posi -bles gracias a la estructura de esta metodología, lo que es crucial para maximizar la productividad y minimizar los malentendidos en un equipo pequeño. Experiencia del personal: la combinación de un desarrollador junior y dos senior en el equipo se ve reforzada por la estruc -tura colaborativa de Scrum . Esto permite que ambos miembros del equipo trabajen en estrecha colaboración, aprovechando la experiencia del senior para guiar y mentorizar al junior, mien -tras que este último aporta una perspectiva fresca y nuevas ideas al equipo. Figura 1. Componentes de la metodología Scrum pp. 23 - 35 Modelos de Deep Learning en la predicción de propiedades ADME/Tox Carlos Alfredo Hernández Alvarez, Anabel Abreu Llanes
27 ISSN: 2224-6274, RNPS: 0514, Vol. 20, No. 2, julio - diciembre, 2024 . Criticalidad: la mayor consecuencia sería la interrupción del desarrollo del modelo, la pérdida de progreso signifcativo y la necesitad de repetir el trabajo ya realizado. Esto no solo consu -miría recursos valiosos, como tiempo y dinero, sino que también podría retrasar signifcativamente el desarrollo del fármaco.Dinamismo: es especialmente adecuado para proyectos como este, donde se requiere adaptabilidad y fexibilidad para respon - der con rapidez a cambios en los requisitos y descubrimientos durante el proceso de desarrollo del modelo.Cultura: capaz de enfrentar y gestionar la complejidad inhe -rente a la investigación y desarrollo de nuevos compuestos far- macéuticos. Esto implica una mentalidad abierta hacia el cambio, la disposición para experimentar y aprender de los fracasos y la capacidad para adaptarse rápidamente a nuevas circunstancias y descubrimientos.A partir de los criterios de selección del proyecto se presenta como resultado la representación de los criterios para la selec- ción del enfoque (ver fgura 1). Resultados y discusión Descripción detallada de las funciones y características que se es -peran del sistema, así como de los criterios de rendimiento y calidad que debe cumplir para satisfacer las necesidades del proyecto. Requisitos Funcionales (RF): RF1: Recibir solicitudes de análisis de péptidos Debe permitir a los usuarios enviar solicitudes de análisis de péptidos cíclicos modifcados a través de una interfaz intuitiva y fácil de usar. RF2: Procesar solicitudes de análisis Validar y procesar las solicitudes recibidas, asegurando la in - tegridad de los datos ingresados. RF3: Analizar detalladamente la estructura molecular Realizar un análisis exhaustivo de la estructura molecular identifcando características clave como enlaces, grupos funcio - nales y conformaciones. RF4: Calcular los descriptores moleculares Calcular una amplia gama de descriptores moleculares rele- vantes para la predicción de propiedades utilizando métodos pp. 23 - 35 Modelos de Deep Learning en la predicción de propiedades ADME/Tox Carlos Alfredo Hernández Alvarez, Anabel Abreu Llanes
28 ISSN: 2224-6274, RNPS: 0514, Vol. 20, No. 2, julio - diciembre, 2024 . avanzados de cálculo y modelado molecular para asegurar la precisión y la fabilidad de los descriptores calculados. RF5: Generar informes detallados y comprensibles Generar informes completos y comprensibles que resuman los resultados del análisis. Requisitos No Funcionales (RNF): RNF1: Interfaz de usuario adaptable Proporcionar una interfaz de usuario adaptable que se ajuste a las necesidades y preferencias de los usuarios, permitiendo una fácil navegación y personalización de la experiencia. RNF2: Escalabilidad y rendimiento óptimos El sistema debe ser altamente escalable y capaz de manejar un gran volumen de solicitudes de análisis de manera simultánea sin comprometer su rendimiento. RNF3: Seguridad y protección de datos Garantizar la seguridad y la protección de los datos confden -ciales y sensibles proporcionados por los usuarios durante el proceso de análisis. RNF4: Mantenibilidad y extensibilidad Ser fácilmente mantenible y extensible, permitiendo la incor- poración de nuevas funcionalidades y la realización de actualiza - ciones periódicas sin interrupciones signifcativas en el servicio.En la fgura 2 se propone el diagrama de casos de uso y en la tabla 1 la descripción textual de cada caso de uso. Confgura parámetrosBioinformático UsuarioActualiza la base de datosEnvía solicitudReserva y valida resultadosCosulta resultados Figura 2. Diagrama de casos de uso pp. 23 - 35 Modelos de Deep Learning en la predicción de propiedades ADME/Tox Carlos Alfredo Hernández Alvarez, Anabel Abreu Llanes
29 ISSN: 2224-6274, RNPS: 0514, Vol. 20, No. 2, julio - diciembre, 2024 . ConstruyeBioinformáticaAnalizaDatosConfgura Modelo ValidaRecibe1...+111...+1SolicitudInforme Realiza PropiedadesConsultaUsuarioEnvía Predice RevisaParámetros ActorCaso de uso Descripción UsuarioEnviar la solici - tudEnviar una solicitud para analizar pépti - dos a través de la interfaz del sistemaConsultar resul -tados Consultar los resultados proporcionadosBioinfor - máticoConfgurar pará - metros del análisis Ajusta los parámetros del análisis según las necesidades específcas del proyecto Revisar y validar resultados Revisa y valida los resultados obtenidos por el sistema para garantizar su preci - siónActualizar base de datos de pép -tidos Actualiza y gestiona la base de datos para asegurar que la información esté actualizadaResu -men El usuario inicia el proceso enviando una solicitud de análisis. Se valida la integridad de los datos. Luego, el bioinformáti - co confgura los parámetros del análisis. A continuación, se analiza la estructura molecular y calcula descriptores mo - leculares. El bioinformático revisa y valida los resultados. Fi - nalmente, se genera un informe detallado y el usuario puede consultarlo. Tabla 1. Descripción textual de cada caso de uso Figura 3. Modelo conceptual En la fgura 3 se representa el modelo conceptual. pp. 23 - 35 Modelos de Deep Learning en la predicción de propiedades ADME/Tox Carlos Alfredo Hernández Alvarez, Anabel Abreu Llanes
30 ISSN: 2224-6274, RNPS: 0514, Vol. 20, No. 2, julio - diciembre, 2024 . Este modelo conceptual ilustra el proceso de predicción de propiedades: Usuario: Persona que envía la solicitud para predecir y al fnal del proceso consulta los resultados. Solicitud: Petición enviada por el usuario para predecir las propiedades.Bioinformático: Profesional que construyó el modelo, analiza los datos, ajusta los parámetros necesarios para una buena pre- dicción y se encarga de revisar el informe.Datos: Información suministrada por el usuario en la solicitud y validados por el modelo, luego los analiza el bioinformático. En la tabla 2 se representa una descripción detallada del caso de uso “registrar solicitud”.Parámetros: Confguraciones y ajustes específcos necesa - rios para ejecutar y asegurar la precisión de las predicciones.Propiedades: Características físicas y químicas de los péptidos.Modelo: Algoritmo capaz de predecir las propiedades de los fármacos.Informe: Documento generado que contiene los resultados predichos.En la fgura 4 se representan los casos de usos de sistema y en la tabla 2 se representa una descripción detallada del caso de uso registrada en la solicitud. Figura 4. Casos de uso del sistema. ObjetivoPermitir al usuario realizar una solicitud de análisis.ActoresUsuario del sistema.ResumenEl caso de uso se inicia cuando el usuario desea reali - zar un análisis. Registrar usuarioAutenticar usuarioSistema Entregar resultados Realizar análisis Registrar Solicitud Actor pp. 23 - 35 Modelos de Deep Learning en la predicción de propiedades ADME/Tox Carlos Alfredo Hernández Alvarez, Anabel Abreu Llanes
31 ISSN: 2224-6274, RNPS: 0514, Vol. 20, No. 2, julio - diciembre, 2024 . ComplejidadBaja. Prioridad Alta. Precondiciones El sistema debe estar activo. Postcondiciones En usuario hizo una petición de análisis.Flujo de eventosFlujo básico “Registrar solicitud”ActorSistema1. Introduce la URL para acceder.Muestra una pantalla con “en campo de texto” para introducir la secuencia y un botón para analizarla, además de mostrar los reportes recientes del usuario.2.Introduce la secuencia y presiona “Analyze Peptide”.a. Valida que se haya introducido una se - cuencia.b. Valida el formato de la sucuencia.c. Verifca la autenticidad del usuario.d. Realiza el análisis.e. Agrega los resultados del análisis a los reportes recientes. Finalizando el caso de uso. Prototipo elemental de interfaz Figura 5. Prototipo elemental de la interfaz para el caso de uso del sistema pp. 23 - 35 Modelos de Deep Learning en la predicción de propiedades ADME/Tox Carlos Alfredo Hernández Alvarez, Anabel Abreu Llanes
32 ISSN: 2224-6274, RNPS: 0514, Vol. 20, No. 2, julio - diciembre, 2024 . Flujos Alternos.2a. Campos vacíos.Actor.Sistema.1. Presiona Analyze Pepti-de Muestra un mensaje: “Introduce una secuencia”.2b. Formato incorrectoActor.Sistema.1. Presiona Analyze Pepti-de Muestra un mensaje: “Formato inco - rrecto”.2c. Usuario inexistente Actor.Sistema.1. Presiona Analyze Pepti-de Muestra un mensaje indicado: “Acceso denegado”.Relaciones.CU Inclui - dos.CU Autenticar usuario.CU Realizar análisis.CU Extendi - dos.CU Entregar resultados.Requisitos no funcionales.No Aplica.Asuntos Pendientes. No Aplica. Tabla 2. Representa una descripción detallada del caso de uso registrar solicitud. Métodos de prueba de Caja Blanca: • Se verifcó que cada línea de código, incluyendo funciones de procesamiento de datos como la validación de solicitu-des y el análisis de estructuras moleculares, se ejecutara al menos una vez durante las pruebas. • Se aseguró que todas las bifurcaciones en el código, como las declaraciones if-else y los bucles, fueran probadas para verifcar que todas las rutas posibles en la validación de la solicitud se manejen correctamente. pp. 23 - 35 Modelos de Deep Learning en la predicción de propiedades ADME/Tox Carlos Alfredo Hernández Alvarez, Anabel Abreu Llanes
33 ISSN: 2224-6274, RNPS: 0514, Vol. 20, No. 2, julio - diciembre, 2024 . • Se realizaron pruebas para asegurar que todas las condi - ciones lógicas, como las confguraciones de parámetros del análisis, se evaluaran adecuadamente con diferentes conf - guraciones. • Se ejecutaron pruebas para validar que todos los caminos posibles a través del código, en especial en la generación de informes detallados y comprensibles, fueran probados ex- haustivamente. • Se aseguró que las variables se iniciaran y usaran correcta-mente a lo largo del programa, en particular en el cálculo y uso correcto de descriptores moleculares en la predicción de propiedades. Métodos de prueba de Caja Negra: • Se enviaron solicitudes de análisis de péptidos cíclicos mo- difcados para verifcar que el sistema procesara las solicitu - des y generara los informes de manera correcta. • Se evaluó la interfaz para asegurar que fuera intuitiva y fá -cil de usar, permitiendo a los usuarios enviar solicitudes y consultar resultados de manera efectiva. • Se realizaron pruebas de carga para garantizar que el sistema pudiera manejar múltiples solicitudes de análisis simultáneamente sin comprometer el rendimiento. • Se verifcó que los datos confdenciales de los usuarios estuvieran protegidos y que el sistema fuera resistente a posibles ataques de seguridad. • Se realizaron pruebas con usuarios reales para evaluar la intuición de la interfaz y la comprensibilidad de los infor - mes generados. • Se probó la interfaz de usuario en diferentes navegadores y dispositivos para garantizar una experiencia consistente para todos los usuarios. • Se aseguró que todos los componentes del sistema, como el módulo de análisis molecular y el de generación de infor- mes, funcionaran correctamente juntos. En la tabla 3 se brinda una representación del diseño de pruebas funcionales y en la tabla 4 se hace una descripción de variables. pp. 23 - 35 Modelos de Deep Learning en la predicción de propiedades ADME/Tox Carlos Alfredo Hernández Alvarez, Anabel Abreu Llanes
34 ISSN: 2224-6274, RNPS: 0514, Vol. 20, No. 2, julio - diciembre, 2024 . No.Nombre del campo ClasifcaciónValor nulo Descripción 1SecuenciaFichero FAS - TA/texto No Almacena la solicitud del cliente para el análisis de una molécula, debe ser una secuencia con un ta - maño máximo de cincuen - ta caracteres o un archivo formato fasta. Tabla 4. Descripción de las variables Esce- narioDescripción SecuenciaRespuesta del sistemaFlujo cen- tral EC 1.1.Formato correcto El usuario debe intro - ducir una secuencia, enviarla presionan -do “ Analyze Peptide ”. V > PeptideXMLALPEl sistema confrma la re - cepción de la solicitud y muestra un mensaje de éxito.Enviar la secuenciaEC 1.2.Campo sin lle-nar I (vacío)El sistema procesa la so - licitud y muestra un men - saje de que hay campos vacíos.EC 1.3.Formato incorrec-to I XMLALPEl sistema procesa la so - licitud y muestra un men - saje de que hay campos incorrectos. Tabla 3. Representación del diseño de pruebas funcionales. Conclusiones El estudio propone una metodología integral que combina técnicas de Deep Learning con el marco ágil de Scrum para abor- dar los desafíos en el diseño de fármacos, específcamente en la predicción de propiedades de péptidos cíclicos modifcados. Se destaca la necesidad de superar las limitaciones de los modelos QSAR tradicionales debido a la complejidad estructural y diver - sidad química de estos compuestos. Mediante el desarrollo de un modelo de Deep Learning y la implementación de la metodo- logía, se busca optimizar el proceso de diseño de fármacos y ampliar el conocimiento sobre la interacción entre la estructura molecular y las propiedades biológicas de los péptidos. pp. 23 - 35 Modelos de Deep Learning en la predicción de propiedades ADME/Tox Carlos Alfredo Hernández Alvarez, Anabel Abreu Llanes
35 ISSN: 2224-6274, RNPS: 0514, Vol. 20, No. 2, julio - diciembre, 2024 . Referencias bibliográfcas ALQAHTANI, S., 2017. In silico ADME-Tox modeling: progress and prospects. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology [en línea], [consulta: 2 julio 2024]. ISSN 1742-5255. Disponible en: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/17425255.2017.1389897.CAVASOTTO, C. y SCARDINO, V., 2022. Machine Learning Toxicity Prediction: Latest Advances by Toxicity End Point | ACS Omega . [en línea]. [consulta: 2 julio 2024]. Disponible en: https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsome - ga.2c05693. DE SÁ, A.G.C., LONG, Y., PORTELLI, S., PIRES, D.E.V. y ASCHER, D.B., 2022. to- xCSM: comprehensive prediction of small molecule toxicity profles. Briefngs in Bioinformatics , vol. 23, no. 5, ISSN 1467-5463, 1477-4054. DOI 10.1093/bib/bbac337. HUANG, D.Z., BABER, J.C. y BAHMANYAR, S.S., 2021. “The challenges of generalizability in artifcial intelligence for ADME/Tox endpoint and activity prediction”. Expert Opinion on Drug Discovery , vol. 16, no. 9, ISSN 1746-0441. DOI 10.1080/17460441.2021.1901685. MALTAROLLO, V.G., GERTRUDES, J.C., OLIVEIRA, P.R. y HONORIO, K.M., 2015. “Applying machine learning techniques for ADME-Tox prediction: a review”. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology , vol. 11, no. 2, ISSN 1742-5255. DOI 10.1517/17425255.2015.980814. OROSZ, Á., HÉBERGER, K. y RÁCZ, A., 2022. “Comparison of Descriptor- and Fingerprint Sets in Machine Learning Models for ADME-Tox Targets”. Frontiers in Chemistry [en línea], vol. 10, [consulta: 2 julio 2024]. ISSN 2296-2646. DOI 10.3389/fchem.2022.852893. Disponible en: https://www.frontiersin.org/jour - nals/chemistry/articles/10.3389/fchem.2022.852893/full. PATEL, A.S., THAKOR, K.B. y PATEL, M.K., 2024. Predictive Modeling for AT-ME-TOX Properties of Drug Using Machine Learning: A Review . , no. 01, SHAO, C., SHAO, F., HUANG, S., SUN, R. y ZHANG, T., 2024. An Evolved Transfor - mer Model for ADME/Tox Prediction. [en línea]. [consulta: 2 julio 2024]. Dispo -nible en: https://www.mdpi.com/2079-9292/13/3/624. WENZEL, J., MATTER, H. y SCHMIDT, F., 2019. “Predictive Multitask Deep Neu - ral Network Models for ADME-Tox Properties: Learning from Large Data Sets”. Journal of Chemical Information and Modeling , vol. 59, no. 3, ISSN 1549-960X. DOI 10.1021/acs.jcim.8b00785. ZHANG, L., ZHANG, H., AI, H., HU, H., LI, S., ZHAO, J. y LIU, H., 2018. Applica-tions of Machine Learning Methods in Drug Toxicity Predict...: Ingenta Connect . [en línea]. [consulta: 2 julio 2024]. Disponible en: https://www.ingentaconnect.com/content/ben/ctmc/2018/00000018/00000012/art00006. pp. 23 - 35 Modelos de Deep Learning en la predicción de propiedades ADME/Tox Carlos Alfredo Hernández Alvarez, Anabel Abreu Llanes